文丨陈根
当前，新药研发正面临着本钱高企、收益率下落的两重窘境，而人工智能是否能束缚新药研发的艰苦境况，照旧个谜题。
家喻户晓，一款新药的研发是一个风险大、周期长、本钱高的困难进程。国际上有一个传统的“双十”说法——10年时候，10亿美金，才大概乐成研收回一款新药。即使如此，约莫只有10%新药能被答应进入临床期，终极只有更小比例的药物份子能够上市，乃至有些人将这个进程描述为“殒命之谷”。
2017年德勤宣布的陈述指出，胜利上市一个新药的本钱由2010年的11.88亿美圆曾经增加到20亿美圆。而2017年环球TOP12制药巨子正在研发上的投资回报率低到3.2%，处于8年来的最低水平。面临投入越来越高的制药范畴，人工智能作为一种新兴技能，被视为新药研发实现降本增效的主要体例之一。
然而，人们寄希望于人工智能，但至今，好像未听到什么突破性的成果。早正在1981年就被《Discovery》杂志看好的人工智能新药研发——“化学家们再也不消整周、乃至是整月地呆正在实验室，往测试那些计算机以为难以乐成的份子”——为何正在40年后仍然步调迟缓？传统制药取机械制药的明日又正在那里？
传统制药的山穷水尽
虽然现代科学的高速生长拯救了越来越多的性命，但一个不可否认的事实是，当前，现代科学已研收回的药物，取现存的疾病数量相比，依然是一丝一毫。有很多疾病至今无药可治，而新的病毒又层见叠出。
制药业是危险取诱人并存的行业，高贵且冗长。一款新型药物的推出，须要颠末药物发明、临床前研讨、临床研讨和审批上市等多阶段，而这常常须要消耗十几年以致数十年的工夫，和数十亿美圆的本钱。即使如此，其失败率依旧高达90%以上。
平常，一款药物的研发能够分为药物发觉和临床研讨两个阶段。正在药物发觉阶段，需求科学家先设立建设疾病假说，发觉靶点，设计化合物，再是睁开临床前研讨。此中，仅发觉靶点、设计化合物环节，就阻碍重重，包罗苗头化合物挑选、先导化合物优化、候选化合物的肯定、分解等，每一步皆面临高裁汰率。
阿你茨海默症（Alzheimer’s disease，AD），俗称老年痴呆，是一种神经系统退行性疾病，正在1906年由一名德国大夫初次发觉而且报导。阿你茨海默症临床表示为渐进性影象阻碍、认知功能阻碍和语言阻碍等，发生失语、失用、失认等病症表示，就像是影象的橡皮擦，一点点擦去病人与其家人、伴侣的影象。
遗憾的是，到目前为止，仍没有明白的医治阿你茨海默症的要领。也就是说，我们等待了100年，仍是没有找到更好的药。2019年，国际阿你茨海默病协会估量环球有凌驾5000万人得了阿你茨海默症，到2050年，这一数字将飙升至1.52亿。没有能够医治阿你茨海默症的药，就意味着2050年，这1.52亿人群仍要蒙受阿你茨海默症的困扰。
《Nature》正在2017年宣布了题为The drug-maker’s guide to the galaxy的文章，文章指出：颠末化学家的阐发，正在全部化学空间内里，人们能够找到的药物份子的个数，概率是10的60次方。
要知道，太阳系内里所有的原子加到一同，数目或许还只有10的54次方。更不用说正在传统实验室里，经过传统的药物挑选设施可以接触到的份子数目，或许唯一10的11次方。11和60，这两个数字中央，便是横亘正在一款新药走向临床门路的宏大天堑。
而且，一种药物，即便是颠末盈千累万种化合物的挑选，还唯一几种能顺遂进入末了的研发环节，约莫只有10%新药能被核准进入临床期，终极只有更小比例的药物份子能够上市。正在那样的挑选比例下，无怪投资人将新药“由实验室进入临床试验阶段”描写为“殒命之谷”。
而且，跟着现代科学的精进，其所研发新药的难度还日趋提拔。一方面，2017年环球TOP12制药巨子正在研发上的投资回报率唯一3.2%，处于8年来的最低水平。曩昔公认的高投入和高回报，好像降到了低谷。另一方面，环球新药管线中处于后期阶段的项目越来越低，2016年尚有189个III期项目，2017年则降到159个III期项目。传统的制药好像已走到山穷水尽。
开启制药行业的新篇章
面临传统制药行业高本钱、高投入、高风险的窘境，人工智能作为一种新兴手艺，被寄予希望成为拧动这一困难的好钥匙。
事实上，人工智能进发制药并非最近才有的事情。1981年的《Discovery》杂志就已清楚地注释了计算机关于制药业的重要性：“均匀下来，医药公司每筛选出的8000个药用份子中，只有1款能终极问世。计算机有望能进步这个比例——化学家们再也不消整周、乃至是整月地呆在实验室，往测试那些计算机以为难以乐成的份子。”
一些月后，《财产》杂志的封面则对计算机帮助的药物发明进行了专题报道，并称这项手艺为“下次工业革命”。人工智能被制药业寄与颠覆性的盼望并非没有缘故的，应对好像曾经走到走头无路的传统制药，用人工智能制药无疑是实现制药业降本增效的主要方法之一。
一方面，人工智能能够匡助探求疾病、基因和药物之间的深层次接洽，以低落昂扬的研发用度和失败率。基于疾病代谢数据、大规模基因组辨认、蛋白组学、代谢组学，人工智能能够对候选化合物开展假造高通量挑选，探求药物取疾病、疾病取基因的链接干系，提拔药物开辟效力，进步药物开辟的成功率。
详细来讲，科研人员能够利用人工智能的文本分析功用搜索并分析海量文献、专利和临床成果，找出潜在的、被忽视的通路、卵白、机制等取疾病的相干干系，进一步提出新的可供测试的假说，进而找到新机制和新靶点。
渐冻人症（ALS）便是由特定基因导致的一类稀有病，而IBMWatson运用人工智能技术来检验数万个基因取ALS的关联性，乐成发现了5个取ALS相干的基因，推进了人类对渐冻人症的研究进展（此前医学已发现了3个取ALS相干基因）。
今朝，人工智能算法模子被诸多学者提出，跟着药物研发数据的高速积累和数字化转型，和人工智能技术的加快成长，决策树（DT）、随机丛林（RF）和支撑向量机（SVM）等机械进修模子和深度神经网络（DNN）、卷积神经网络（CNN）和轮回神经网络（FNN）等深度进修算法渐渐被应用于药物发明行业。
另一方面，工智能能够假造挑选候选药物，协助科研人员高效找到活性较高的化合物，进步潜正在药物的挑选速度和成功率。人工智能能够经由过程摹拟小份子化合物的药物特征，正在较短时间内挑选出最好摹拟化合物开展分解试验，大幅进步化学分解线路设计速度，以低落操纵本钱。
例如，美国Atomwise公司运用深度卷积神经网络AtomNet来撑持基于布局的药物设计辅佐药品研发，经由过程人工智能阐发药物数据库摹拟研发进程，展望潜在的候选药物，评价新药研发风险，展望药物结果。
当前，人工智能曾经实现正在生物医药产业自上游到下流的投入使用，且假造挑选、靶点发觉等部门使用场景还能够为企业带来事实收益。新型冠状病毒肺炎疫情发生后，越来越多的生物医药企业和研究机构经过将其业务取人工智能连系来完成立异打破，正在新药开辟、出产运营，乃至贸易计谋中都有所使用。
本年3月，总部位于中国中国香港的国际出名AI制药公司Insilico Medicine（英矽智能）就宣告，他们经由过程人工智能发明了医治肺纤维化的新靶点，然后从无到有设计了一个新的药物分子来靶向这个靶点。这也是环球初次应用人工智能发明新机制特发性肺纤维化药物。
这一打破标志着业界初次对人工智能发明的药物举行科学考证，并将其适用于新药研发，直至候选化合物的临床前研讨。并且，全部研发进程只花了不到18个月的时候和约莫200万美元，刷新了速度和最低本钱纪录，正在大大加速和推动临床前开辟的与此同时，勤俭了大批药物发明本钱。
AI制药，措施迟钝
固然，人们虽然寄希望于人工智能，但人工智能所取得的打破取人们对人工智能报以的高涨的热情好像其实不成正比。计算机设计新药的顺序已存在了好几十年，但在医药行业，研发产出率不但没有上升，反而还逐年降落。药物发觉的工夫没有缩短，本钱也没有变得更低。
这并不是说这一些措施拦阻了新药的研发，反而是说它们还没有为行业带来大幅的可喜变动。四十年来，人工智能正在制药行业进步的措施仍然迟缓。新药发明和研发所面对的挑衅举不胜举，人工智能能够处理的局部实正在有限。
这背后涉及到最少两方面的缘故原由。一方面，现今的人工智能存正在其固有范围。关于今朝的人工智能而言，其主要照旧根据正在数据中寻觅形式来进修的。一般，输入的数据越多，人工智能就越智能。这还意味着，这一些数据还具有限定了人工智能制药的还许。
要实现超自然的性能，一般来说，必需输入摹拟特定行动的高质量数据对体系开展锻炼。这正在围棋等游戏中简单实现，每一步都有明白的参数，但正在不太可展望的实际生活场景中则要艰巨很多。这也令人工智能正在应用到实际场景的过程中，经常会碰到艰巨。
疫情时代，正在法国、美国和英国等地，人工智能之所以还未能支撑当局创立有用的接触者追踪体系的尽力，很大一部分缘故便是贫乏须要的“原料”：正在英国，因为缺少体系的数据收罗来追踪和溯源新冠病例，正在短期内险些不太可能运用人工智能技术实行接触者追踪干涉。
正在我国，医药大数据还存正在数据量少、数据体系没有完备、数据尺度没有同一、数据同享机制没有完善等题目。诸如病历、随访纪录现阶段还很难尺度化、数字化；中国创新药研发起步较晚，原始数据积存有限；中国药品数据存储分离，存储花样没有一，完备药物数据猎取比拟难题；新药研发范畴的焦点数据来源于药企，考虑贸易秘要的题目，企业没有肯公开焦点数据。医药数据的数目和质量成为人工智能正在制药行业进展的次要阻碍。
另一方面，我们不能不布满畏敬地说，生物是一个非常庞杂的体系。理论上能起效的新份子，正在人体中还许有毒性，还许有脱靶效应，还许有副作用，还许取其他份子发作庞杂的反响。更何况，没有两名病人的身体特性完全一致，这进一步加了药物研发的庞杂水平。事实上，人工智能再具有潜力，还只会是作为东西存正在，我们不用神话它。
上个世纪的人类基因组方案是一个伟大的方案，是人类实验正在份子层面上往了解人类性命是若何自我表达、代际之间若何往相同，人体若何经由过程遗传物质，让一代人和下一代人开展对话。这才有了现代科学关于碱基能够构成DNA的序列，然后DNA经由过程生物学的进程往指点蛋白质的分解的认识。目下当今，人工智能要饰演的，便是如许的脚色。
人类聪慧所能做的，是实验了解生物学言语，实验了解化学言语，然后把这两个言语合到一同，进而可以找到和疾病相关的蛋白质最婚配的阿谁化学分子，终极治愈人体的疾病。而人工智能所要做的，便是和药物化学家一同协作，来让人类可以往发明更好的药物。
制药业便是如许一个一路波折一路玫瑰的行业，危险但诱人，高贵且冗长。人工智能制药作为一个刚刚出生的跨学科的庞杂行业，每天皆须要面临庞杂的题目。正在人工智能探讨新药上，人们将会综合化学、生物、计算机、数学、统计等多个学科的履历。若何实现如斯多学科的相互对话和相互明白，也是人工智能研发新药的未竟之路。
幸亏统统才刚开始。和任何一个刚刚出生的手艺一样，人工智能制药还会履历一个生长爬坡期。将来，人工智能药物研发将不再是生物医药行业中一个概念性手艺，反而是成为行业中异常焦点的存在。